“`html
نقائص میتوکندریایی
درمان بیماریهای میتوکندریایی باالقاء کمبود اکسیژن
نقائص میتوکندریایی Disorders of Mithochondria به دلیل مشکلات در کار آنزیم‌ها یا مجموعه‌های آنزیمی ایجاد می‌شوند که در تولید انرژی شیمیایی با فسفوریلاسیون اکسیداتیو نقش دارند. این مشکلات شامل کمپلکس پیرووات دهیدروژناز، چرخه اسید تری کربوکسیلیک، زنجیره تنفسی و آنزیم آدنوزین تری فسفات سنتاز می‌باشد.
بین این نقائص همپوشانی زیادی وجود دارد که به یافته‌های بالینی، پاتوفیزیولوژی و ژنتیک برمی‌گردد. این به این معناست که برخی از پروتئین‌ها در چندین مجموعه آنزیمی مشترک هستند و مواد حاصل از تجمع آنها می‌توانند بر عملکرد سایر آنزیم‌ها تاثیر بگذارند. با این بخش از رضیم همراه باشید تا با میتوکندریایی آشنا شوید.
بیماریهای میتوکندریایی
متوقف شدن زنجیره تنفسی به دلیل کمبود اکسیژن، نقائص ژنتیکی یا مهارکننده‌ها باعث افزایش نسبت نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید احیاء شده به اکسید شده می‌شود. این افزایش به نوبه خود عملکرد آنزیم پیرووات دهیدروژناز و سایر آنزیم‌های مربوط به متابولیسم را مختل می‌کند. نقائص که مانع رسیدن آدنوزین تری فسفات به سلول‌ها می‌شوند، می‌توانند باعث اختلال در عملکرد اعضای مختلف بویژه اعضایی شوند که به انرژی زیادی نیاز دارند، مثل مغز، عضله اسکلتی، قلب، کلیه یا ریه‌ها.
بیماران معمولاً ترکیبی از علائم عصبی-عضلانی و دیگر مشکلات در سیستم‌های مختلف دارند. این علائم بعضی اوقات به دلیل یک نقص ژنتیکی خاص مشخص می‌شوند. پیشرفت بیماری ممکن است متغیر باشد، اما در اکثر موارد به سرعت تشدید می‌شود. همچنین، علائم این بیماری ممکن است با ارگانیک اسیدوری مغزی هم همپوشانی داشته باشد. نقائص زنجیره تنفسی می‌توانند در هر سنی رخ دهند. برای مثال، ممکن است در دوران جنینی، رشد جنین به شدت تحت تاثیر قرار گیرد و منجر به بروز مشکلات جدی مانند ناهنجاری‌های مغزی در زمان تولد شود.
کودکان مبتلا معمولاً با مشکلات مغزی-عضلانی مواجه هستند، در حالی که در بزرگسالی، مشکلات عضلانی بیشتر بروز می‌کند. اگرچه سندرم‌های خاصی با علائم مشخص وجود دارد، اما این سندرم‌ها به طور مطلق جدا از هم نیستند و ممکن است الگوی درگیری اعضا متفاوت باشد. همچنین، اساس مولکولی این بیماری‌ها نیز متنوع و همراه با همپوشانی است. در بیشتر موارد، علائم به شکل پیشرونده ظاهر می‌گردند، اما برخی اوقات امکان دارد که علائم برای مدت‌های طولانی ثابت بمانند.
میتوکندری‌ها دارای ژنوم خاصی هستند که به شکل یک ملکول DNA حلقوی دو رشته‌ای می‌باشد. کروموزوم میتوکندری انسان شامل 37 ژن (16569 جفت باز) است که شامل 13 ژن برای کدنویسی زیرواحدهای پروتئین‌های زنجیره تنفسی می‌باشد. ژن‌های باقی‌مانده مولکول‌های rRNA و tRNA مورد نیاز برای تولید پروتئین در میتوکندری را کد می‌کنند. بیشتر پروتئن‌های میتوکندریایی، حدود 900 نوع مختلف، توسط ژن‌های موجود در هسته کد می‌شوند، سپس در ریبوزوم‌های سیتوپلاسمی تولید شده و بعداً به داخل میتوکندری منتقل می‌شوند. وجود DNA میتوکندریایی، ریبوزوم‌ها و مولکول‌های tRNA از نظریه درون‌همزیستی میتوکندری‌ها حمایت می‌کند.
علاوه بر همانند سازی
“`
DNA و RNA در کارخانه‌های تولید انرژی به نام میتوکندری ساخته می‌شوند. این کار با کمک آنزیم‌ها و مولکول‌های خاصی که در این اندامک وجود دارند، انجام می‌شود. DNA در ماده زمینه میتوکندری قرار دارد و Иногда در کنار غشای داخلی این میتوکندری‌ها یافت می‌شود. حجم ژنوم میتوکندری در پستانداران حدود 510 برابر کوچکتر از ژنوم هسته‌ای است. تغییرات ژنتیکی که در DNA میتوکندریایی رخ می‌دهد، در طول عمر موجود زنده تجمع می‌یابد. این تجمع تغییرات در ژن‌های میتوکندری طی چندین دهه ممکن است در روند پیر شدن، بیماریهای دژنراتیو و حتی سرطان مؤثر باشد.
زنجیره تنفس اصلی‌ترین منبع تولید گونه‌های واکنشگر اکسیژن (Reactive Oxygen Species یا ROS) در سلول‌ها است. برای همین، محتوای میتوکندری، از جمله ژنوم آن، بیش‌ترین آسیب را از این گونه‌های واکنشگر می‌بیند. همچنین، سیستم بازسازی DNA در میتوکندری نسبت به سیستم هسته‌ای کمتر کارآمد است و این به معنای این است که آسیب‌های ایجاد شده در DNA کمتر تعمیر می‌شوند. این دو عامل در طول زمان باعث ایجاد نقص‌هایی در mtDNA می‌شود. طبق یک نظریه، این تجمع تدریجی نقص‌ها با افزایش سن می‌تواند موجب بروز بسیاری از نشانه‌های پیری شود، مانند ضعیف شدن عضلات اسکلتی و قلب.
با افزایش تعداد میتوکندری‌های آسیب‌دیده، توانایی تولید انرژی کاهش می‌یابد تا جایی که در یک نقطه خاص، سلول نمی‌تواند به درستی عمل کند. با کاهش عملکرد تنفس سلولی، نه تنها فرآیندهای تبدیل انرژی کم می‌شود، بلکه احتمال تولید گونه‌های فعال اکسیژن نیز افزایش می‌یابد. یکی از ویژگی‌های خاص وراثت میتوکندریایی این است که تغییرات ناشی از یک جهش در mtDNA می‌تواند بین سلول‌های مختلف و همچنین بین ارگانیسم‌های مختلف تفاوت ایجاد کند. یک سلول معمولی می‌تواند صدها یا هزاران میتوکندری داشته باشد که هر کدام نسخه ژنومی خود را دارند.
برخی جهش‌ها در ژنوم میتوکندریایی باعث بیماری می‌شوند:
عملکرد نادرست میتوکندری، که در فرایند تولید انرژی بسیار مهم است، می‌تواند منجر به بروز مشکل در سلامت شود. تعداد فزاینده‌ای از بیماری‌ها، ناشی از جهش‌هایی در DNA میتوکندریایی هستند که توانایی سلول را در تولید ATP کاهش می‌دهند. بعضی از انواع بافت‌ها و سلول‌ها مانند نورون‌ها، سلول‌های عضلانی و سلول‌های بتا در پانکراس نسبت به کاهش تولید ATP حساس‌تر هستند و بنابراین بیشتر تحت تأثیر تغییرات در پروتئین‌های میتوکندریایی قرار می‌گیرند.
گروهی از بیماری‌ها که به آنها آنسفالومیوپاتی‌های میتوکندریایی می‌گویند، عمدتاً بر روی مغز و عضله تأثیر می‌گذارد. این بیماری‌ها عمدتاً از طریق مادر منتقل می‌شوند، زیرا جنین تمام میتوکندری‌های خود را از تخمک مادر دریافت می‌کند.
بیماری نادر نروپاتی بینایی ارثی لبر (Lebers Hereditary Optic Neuropathy) سیستم عصبی مرکزی را تحت تأثیر قرار می‌دهد و باعث از دست رفتن بینایی در اوایل بزرگسالی می‌شود. یک تغییر در ژن میتوکندریایی ND4 یک تغییر شیمیایی در یکی از پروتئین‌های کمپلکس I ایجاد می‌کند که منجر به اختلال در انتقال الکترون از NADH به اوبی‌کینون می‌شود. با این حال، این میتوکندری‌ها هنوز مقداری ATP از طریق دیگر فرآیندها تولید می‌کنند، اما به دلیل ناتوانی در تولید مقادیر کافی ATP برای تأمین انرژی نورون‌ها، ممکن است آسیب به عصب بینایی رخ دهد که منجر به نابینایی می‌شود.
یک تغییر دیگر در ژن میتوکندریایی سیتوکروم b، که بخش دیگری از کمپلکس III است، نیز می‌تواند مشابهی را ایجاد کند که به تولید LHON منجر می‌شود. این نشان می‌دهد که این بیماری به دلیل کاهش کلی فعالیت میتوکندریایی ایجاد می‌شود و به یک نقص خاص در انتقال الکترون از کمپلکس I مربوط نمی‌شود. همچنین یک جهش در ژن ATP6 که بر روی یک کانال پروتونی در ATP سنتتاز تأثیر می‌گذارد، تولید ATP را کاهش می‌دهد، در حالی که زنجیره تنفس همچنان سالم باقی می‌ماند. افزایش استرس اکسیداتیو هم ناشی از ادامه جریان الکترون‌ها از NADH می‌تواند مشکلات بیشتری به وجود آورد.
افزایش تولید ترکیبات ROS (اکسیدهای فعال اکسیژن) می‌تواند به آسیب دیدن میتوکندری‌ها منجر شود و این آسیب به نوبه خود یک چرخه معیوب ایجاد می‌کند.
نیمی از افراد مبتلا به یک نوع ژن جهش یافته معمولاً ظرف چند روز تا چند ماه پس از تولد فوت می‌کنند. بافت‌هایی مانند سیستم عصبی و قلب که به شدت به فرآیند فسفریلاسیون اکسایشی وابسته هستند، بیشتر تحت تأثیر جهش‌های DNA میتوکندریایی قرار می‌گیرند و دچار آسیب می‌شوند. همچنین کاهش تعداد میتوکندری‌ها می‌تواند منجر به مشکلات عملکردی در عضلات شود. یکی از بیماری‌هایی که از این نوع جهش‌ها ناشی می‌شود، بیماری صرع میوکلونیک و فیبر خشن – قرمز (MERRF) است که به دلیل جهشی در ژن میتوکندریایی اتفاق می‌افتد و نوع خاصی از tRNA برای لیزین را کد می‌کند. این بیماری با حرکات شدید غیر قابل کنترل عضلانی مشخص می‌شود و ناشی از تولید ناکافی چندین پروتئین است که با کمک این tRNAهای میتوکندریایی ساخته می‌شوند.
فیبرهای عضله اسکلتی در افراد مبتلا به MERRF شکل غیرطبیعی دارند و ممکن است دارای ساختارهای پارا کریستالی باشند. تحقیقات نشان می‌دهد که جهش‌های دیگری در ژن‌های میتوکندری ممکن است به ضعف عضلانی پیشرونده در میوپاتی میتوکندریایی و همچنین به بزرگی و زوال عضله قلب (کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک) مرتبط باشند. بر مبنای یک فرضیه، تغییرات پیشرونده با افزایش سن می‌توانند به تجمع جهش‌ها در DNA میتوکندریایی منجر شوند، که این خود ناشی از تماس DNA با عوامل مضر در طول زندگی مانند O2- است و موجب تولید میتوکندری‌هایی می‌شود که توانایی تأمین ATP کافی برای فعالیت طبیعی سلول‌ها را ندارند.
بیماریهای میتوکندریایی می‌توانند به دلیل جهش‌هایی در یکی از 900 ژن هسته‌ای که پروتئین‌های میتوکندریایی را کد می‌کنند، به وجود بیایند. این بیماری‌ها می‌توانند ارثی یا اکتسابی باشند، اگرچه به ندرت اتفاق می‌افتد که به دلیل جهش‌های تصادفی در مراحل اولیه رشد جنین ایجاد شوند. دو الگوی رایج ارث برای بیماریهای میتوکندریایی وجود دارد: ارث میتوکندریایی و ارث مندلی. در مورد ارث مندلی، نقص در ژن‌های موجود در کروموزوم هسته وجود دارد و در ارث میتوکندریایی، بیماری نتیجه نقص در ژن میتوکندریایی است و فقط می‌تواند از مادر به فرزند منتقل شود. شدت مشکلات در بیماریهای میتوکندریایی ممکن است از علائم خفیف تا مرگ متفاوت باشد.
دانشمندان دانشگاه Yale بر روی یک نوع خاص از جهش DNA میتوکندری که باعث ناشنوایی ارثی می‌شود تحقیق می‌کنند. این جهش در ژنی که کدکننده RNA ریبوزومی میتوکندری است و مسئول تولید پروتئین‌های لازم برای سوخت و ساز سلولی است، رخ می‌دهد. محققان دریافتند که رده‌های سلولی با این جهش نه فقط به دلیل خود جهش بلکه به علت افزایش تغییرات شیمیایی طبیعی RNA، به نام متیلاسیون که در تنظیم کمک به ساخت ریبوزوم نقش دارد، مستعد مرگ سلولی هستند.
اگر سوال یا نکته‌ای درباره بیماریهای میتوکندریایی دارید، لطفاً در قسمت نظرات با ما و سایر کاربران به اشتراک بگذارید.
—————————————————————————————-
مجله اینترنتی رضیم
مرجان امینی